Como vivir 150 años, por el Dr. Mikhail Blagosklonny

Para hacer Billion$, lo más importante es poder componer durante muchos años, a parte de una tasa de interés compuesto decente, del 10-15%. Aquí os dejo un artículo traducido de la revista especializada Oncotarget, que espero os sirva para replantearos al menos algunas cosas. El cáncer es parte de la vida, pero también algo que podemos retrasa o minimizar. Aquí las claves de una vida larga y próspera por Mikhail Blagosklonny, uno de los científicos más reputados en el estudio del cáncer y el envejecimiento, en la Roswell Park Comprehensive Cancer Center, de Nueva York:

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ABSTRACTO

Los inhibidores de mTOR, incluidos los rapalogs clínicamente disponibles como la rapamicina (Sirolimus) y el evarolimus, son gerosuppresores, que suprimen la senescencia celular. La rapamicina ralentiza el envejecimiento y prolonga la vida útil de una variedad de especies, desde gusanos hasta mamíferos. Los rapálogs pueden prevenir enfermedades relacionadas con la edad, como el cáncer, la aterosclerosis, la obesidad, la neurodegeneración y la retinopatía, y potencialmente rejuvenecer las células madre, la inmunidad y el metabolismo. Aquí, sugiero además cómo se puede combinar la rapamicina con metformina, inhibidores de la señalización de la angiotensina II (Losartan, Lisinopril), estatinas (simvastatina, atorvastatina), propranolol, aspirina y un inhibidor de la PDE5. Las combinaciones racionales de estos medicamentos con el ejercicio físico y una dieta antienvejecimiento (fórmula de Koschei) pueden maximizar sus efectos antienvejecimiento y disminuir los efectos secundarios.

Al principio, el descubrimiento de las propiedades antienvejecimiento de la rapamicina se encontró con escepticismo porque desafió el dogma de que el envejecimiento es un declive impulsado por el daño molecular causado por los radicales libres. A estas alturas, se ha demostrado que la rapamicina es una droga antienvejecimiento. Por el contrario, los antioxidantes fracasaron en los ensayos clínicos [1-9] y el dogma se rompió [1, 2, 10-18]. En la última década, se han confirmado los efectos antienvejecimiento de la rapamicina. Las dosis y los horarios antienvejecimiento se pueden extrapolar a partir de estudios en animales. Las dosis bien toleradas con efectos secundarios mínimos se pueden deducir en función del uso clínico de rapalogs. Por lo tanto, se pueden sugerir dosis/programas antienvejecimiento óptimos. Dado que la rapamicina extiende constantemente la vida útil máxima en ratones, la rapamicina probablemente permitirá a la humanidad superar el registro actual de longevidad humana, que es de 122 años. Sin embargo, la rapamicina no extenderá la vida útil tanto como nos gustaría.

Ahora es el momento de las combinaciones de medicamentos antienvejecimiento. Por ejemplo, la metformina se está reutilizando actualmente como agente antienvejecimiento. Se pueden reutilizar varios otros medicamentos existentes. Ahora podemos diseñar una fórmula antienvejecimiento, utilizando medicamentos disponibles para uso humano. Sin embargo, primero debemos discutir el vínculo entre el crecimiento, el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.

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MTOR: del crecimiento al envejecimiento

Se predijo teóricamente que la estimulación de las vías mitogénicas/crecimiento en células arrestadas o en quiescentes debe conducir a la senescencia [19]. Esta conversión de la quiescencia a la senescencia se llama geroconversión [20-22]. La senescencia celular es un crecimiento inútil, una continuación del crecimiento celular cuando el crecimiento real está restringido [21, 23, 24]. La estimulación del crecimiento de las células arrestadas causa su hipertrofia e hiperfunciones (por ejemplo, fenotipo hipersecretario o SASP en fibroblastos senescentes).

Esto se puede aplicar al envejecimiento de los organismos. Cuando se completa el crecimiento del desarrollo, entonces mTOR (Objetivo mamífero de Rapamicina) y algunas otras vías de señalización) impulsa el envejecimiento del organismo [1, 15, 25, 26]. Estas vías estimulan las funciones celulares, lo que lleva a hiperfunciones (por ejemplo, hipertensión). Las hiperfunciones secundarias pueden provocar la pérdida de funciones [1, 27]. La teoría de la hiperfunción vincula el crecimiento, el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad [1]. La supresión del envejecimiento previene o retrasa las enfermedades relacionadas con la edad [17, 28-30].

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Las enfermedades relacionadas con la edad son manifestaciones del envejecimiento avanzado

Las patologías y afecciones relacionadas con la edad incluyen aterosclerosis, hipertensión, osteoporosis, obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo II, cáncer, degeneración macular, enfermedades de Parkinson y Alzheimer, así como la menopausia en las mujeres, y muchos cambios en la apariencia que no se llaman enfermedades (pun calvicie, por ejemplo) y presbici El accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, la fibrilación cardíaca, fractura de cadera, insuficiencia renal y de otros órganos son consecuencias de la patología relacionada con la edad [17,28, 31].

En resumen, las enfermedades relacionadas con la edad son tanto manifestaciones del envejecimiento avanzado como causas de muerte. El envejecimiento es la suma de enfermedades, síndromes y síntomas relacionados con la edad que van desde arrugas y presbicia hasta accidentes cerebrovasculares y metástasis de cáncer. Por supuesto, las enfermedades relacionadas con la edad pueden ocurrir en pacientes jóvenes con predisposición genética o debido a riesgos ambientales. Sin embargo, cada una de estas enfermedades se desarrollará en el organismo envejecido, incluso sin ninguna predisposición ni peligros, si el organismo viviera lo suficiente. Dado que el envejecimiento no está programado, estas enfermedades se desarrollan a diferentes velocidades. Por ejemplo, la menopausia (en las mujeres) y la presbicia se desarrollan rápidamente y afectan a todos los seres humanos que envejecen. Mientras que la enfermedad de Alzheimer se desarrolla lentamente y una persona mayor puede morir de cáncer o accidente cerebrovascular antes de que se produzca la enfermedad de Alzheimer [17, 28].

En resumen, los animales mueren de enfermedades relacionadas con la edad, que son manifestaciones del envejecimiento avanzado (Figura 1). Si un medicamento retrasa TODAS las enfermedades relacionadas con la edad, es un medicamento antienvejecimiento clásico porque prolongará la vida al retrasar las causas de muerte.

¿Qué son (y no son) medicamentos antienvejecimiento?

Tanto la insulina como la metformina se utilizan para tratar la diabetes tipo II. La insulina puede salvar a un paciente en coma diabético. La metformina no haría tal milagro. Sin embargo, la insulina no puede prevenir la diabetes, mientras que la metformina sí. La insulina también puede acelerar algunas enfermedades, mientras que la metformina las desacelera. (Consulte la sección de metformina para obtener referencias). La insulina puede fomentar el cáncer y la obesidad. La metformina previene el cáncer y disminuye la obesidad. La insulina activa la vía mTOR, una vía clave del envejecimiento. La metformina inhibe indirectamente la vía mTOR. La insulina es un medicamento a favor del envejecimiento, mientras que la metformina es un medicamento antienvejecimiento.

Criterios para posibles medicamentos antienvejecimiento

  1. Un medicamento que prolonga la vida útil en los organismos modelo, preferiblemente en los mamíferos.

  2. Un medicamento que previene o retrasa varias enfermedades relacionadas con la edad en los mamíferos.

  3. Un medicamento que suprime la geroconversión celular de la quiescencia a la senescencia

Estos criterios se superponen entre sí. Si una intervención prolonga la vida útil, debe retrasar las enfermedades relacionadas con la edad. Los animales mueren a causa de enfermedades relacionadas con la edad. Por ejemplo, la restricción calórica (CR) retrasa todas las enfermedades del envejecimiento y prolonga la vida útil. Se puede decir que la CR prolonga la vida útil retrasando las enfermedades. Se puede decir que la CR retrasa las enfermedades al ralentizar el envejecimiento. Ambas interpretaciones son correctas. Por cierto, CR desactiva la vía de detección de nutrientes, conocida como TOR (Objetivo de Rapamicina) [32]. De acuerdo con los 3 criterios, la rapamicina y otros rapalogs son los últimos medicamentos antienvejecimiento.

Rapalogs: Rapamicina (Sirolimus/Rapamune) y Everalimus

Los rapálogs incluyen rapamicina, conocida en la clínica como Sirolimus o Rapamune, everolimus, temsirolimus (un profármaco de rapamicina) y deforolimus (Ridaforolimus). Los rapólogos son medicamentos recetados tomados por los receptores de trasplante de órganos y pacientes con cáncer.

  1. La rapamicina prolonga la vida útil en ratones [33-45] a dosis que no tienen efectos secundarios notables [46-59].

  2. Los rapálogs previenen las enfermedades relacionadas con la edad en ratones, así como en otros mamíferos, incluidos los primates no humanos y los humanos. Como ejemplos: la rapamicina previene la aterosclerosis [60-64], la neurodegeneración y la retinopatía [65-67] y la cardiopatía [68] en roedores. Los rapálogs previenen el cáncer en ratones y humanos [34, 37, 38, 40, 41, 69-86]. La rapamicina disminuye la obesidad en ratones y humanos [87-89]. Como se predijo [1], los rapálogs rejuvenecen la inmunidad, mejoran la respuesta inmunitaria en ratones envejecidos [90] y humanos [30, 91, 92]. La prevención de todas las enfermedades relacionadas con la edad mediante el rapálogs se discutió en detalle [1, 2, 13, 14, 17, 18, 24, 26, 29, 32 93-95],

  3. Los rapálogs suprimen la geroconversión celular de la quiescencia a la senescencia [20-23, 90, [96-110]](From rapalogs to anti-aging formula | Oncotarget).

  4. La rapamicina suprime el envejecimiento, las patologías relacionadas con la edad en organismos modelo: la levadura [111, 112], la mosca [113-118] y el gusano [119].

Según todos los criterios, los rapálogs son medicamentos contra el envejecimiento. Es importante destacar que los rapalogs tienen efectos secundarios mínimos, que se pueden revertir [120-122]. En algunos estudios, la rapamicina mejora los parámetros metabólicos [46, 49, 52, 56, 57, 88,123]. Los rapálogos se han utilizado en voluntarios sanos [124, 125] e incluso en mujeres embarazadas sin efectos perjudiciales [126, 127]. Recientemente, se investigó la rapamicina como un medicamento contra el envejecimiento en humanos [128].

En pacientes trasplantados, los rapálogs previenen el cáncer [69-78]. Este es un muy buen “efecto secundario”. En ciertas cepas de ratones, la rapamicina causa síntomas de pseudodiabetes de “hambre” descritos hace 150 años por Claude Bernard [129]. La “psediabetes de hambre” no es una enfermedad. Es una condición beneficiosa durante el ayuno completo [130, 31]. Durante la inanición, la glucosa debe ahorrarse para el cerebro, por lo que el cuerpo se vuelve resistente a la insulina y la producción de insulina disminuye. Estos cambios metabólicos son benevolentes y, por lo tanto, el ayuno es bueno para la salud. De hecho, la rapamicina previene las complicaciones de la diabetes (nefropatía), mientras que aumenta los niveles de glucosa en ratones genéticamente diabéticos [131]. Se ha discutido la prevención de las complicaciones diabéticas con rapamicina [31]. Desafortunadamente, los científicos básicos malinterpretaron los efectos de la hambruna de la rapamicina como diabetes tipo 2. Basándose en esta interpretación errónea, algunos gerontólogos creen que esto excluye el uso de rapálogs en humanos. Afortunadamente, los rapálogs ya se utilizan ampliamente en los seres humanos. En los pacientes trasplantados, hay un aumento muy leve de las manifestaciones de la diabetes en algunos estudios, pero no en otros [132, 133]. Cabe destacar que la diabetes es común en pacientes trasplantados independientemente del tratamiento con rapalog, por lo que este grupo de pacientes no es representativo. ¿Qué pasa con las personas sanas? La administración aguda de rapamicina revierte la resistencia a la insulina inducida por los alimentos [134]. En otras palabras, la rapamicina aumenta la sensibilidad a la insulina en personas sanas.

Por supuesto, es posible que la administración crónica de rapamicina pueda causar disfunción de células beta y diabetes en algunos seres humanos genéticamente predispuestos, como se observó en algunas cepas de ratones [135]. Esto no impide el uso de rapamicina como antienvejecimiento. Simplemente, los niveles de glucosa deben controlarse y la rapamicina puede interrumpirse, si los niveles de glucosa aumentan. A diferencia de los pacientes trasplantados, las personas sanas pueden interrumpir la rapamicina en cualquier momento. Y, por último, para “mitigar” estas preocupaciones, la rapamicina se puede combinar con metformina.

Metformin

La metformina es uno de los medicamentos más utilizados para tratar la diabetes tipo II. Antes de la metformina, su análogo, la fenformina, se utilizaba para la diabetes tipo II. La fenformina se eliminó del mercado por temor a su raro efecto secundario: la acidosis láctica. La incidencia de acidosis láctica de la metformina es menor que la de la fenformina.

Desde 1972, el científico ruso, Vladimir Dilman, y sus compañeros de trabajo Anisimov, Bernstein y otros, han demostrado que la fenformina y la metformina ralentizan el envejecimiento, disminuyen la obesidad, previenen el cáncer y prolongan la vida útil de los roedores [136-146]. Además, se administraron fenformina y metformina a pacientes con cáncer [147]. Durante muchos años, estas publicaciones fueron ignoradas porque se creía que el envejecimiento es impulsado por el daño molecular y no puede ser suprimido por los medicamentos antidiabéticos. El efecto antienvejecimiento de la metformina y la fenformina se explicó por la teoría de la hiperfunción del envejecimiento [1].

De hecho, la metformina aumenta la vida útil en ratones [143] y C. elegans [148, 149]. La metformina previene el cáncer y algunas otras enfermedades relacionadas con la edad en los seres humanos. [150-161]. Además, la metformina disminuye la mortalidad por todas las causas en pacientes diabéticos [156] y reduce el riesgo de deterioro cognitivo y demencia [157]. Además, la metformina se utiliza para aumentar la fertilidad [162.163].

Por lo tanto, la metformina (a) prolonga la vida útil de los gusanos y roedores y disminuye la mortalidad por todas las causas en los seres humanos (b) previene varias enfermedades relacionadas con la edad en roedores y humanos. Sin embargo, la metformina no aumentó la vida útil de algunos organismos modelo. En algunos estudios, no aumenta la vida útil de los ratones. El espectro de enfermedades sensibles a la metformina es más estrecho que el de la rapamicina. Como monoterapia, el efecto de prolongación de la vida de la metformina puede ser modesto, pero se puede combinar con rapamicina y otros medicamentos.

Dos agentes pueden incluso cancelar los posibles efectos secundarios del otro. Por ejemplo, mientras que la metformina puede aumentar la producción de lactato, la rapamicina la disminuye [164]. Esto es importante porque la fenformina se retiró del mercado debido al miedo a la acidosis de lactato, causada por la producción de lactato. Por otro lado, se espera que la metformina reduzca la manifestación de intolerancia benevolente a la glucosa, si la rapamicina causará estas manifestaciones, en una minoría de individuos. También se estudia una combinación de rapamicina y metformina para la terapia del cáncer [165, 166].

Inhibidores de la angiotensina II

Los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (ARB) como el valsartán, el telmisartán, el losartán y los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) como Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, son ampliamente utilizados para tratar la hipertensión. La hipertensión es una enfermedad clara de la hiperfunción. La angiotensina II, una hormona, está involucrada en enfermedades relacionadas con la edad en mamíferos [167, 168]. La interrupción del receptor de angiotensina II aumenta la longevidad en ratones [169]. Las variaciones del gen del receptor de la angiotensina II están asociadas con la longevidad en los seres humanos [170]. Los inhibidores de la angiotensina II tienen una doble vida útil de ratas hipertensas [171, 172]. Este aumento dramático (100 %) se debe en parte al efecto antihipertensivo. Sin embargo, en ratas sanas (aquellas con presión arterial normal), el tratamiento a largo plazo con enalapril disminuye el peso y prolonga la vida útil drásticamente [173]. En los seres humanos, los inhibidores de la angiotensina II previenen la hipertrofia cardíaca y la fibrosis orgánica [168], [174], un sello distintivo del envejecimiento. En algunos estudios, el uso a largo plazo de las RB se asoció con una menor incidencia de cáncer [175]. Enalapril y perindopril no disminuyeron la presión arterial en pacientes con presión arterial normal [176]. Es importante destacar que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o los bloqueadores de los receptores de angiotensina son beneficiosos en pacientes ateroscleróticos normotensivos [177].

Aspirina

La aspirina o ácido acetilsalicílico, un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX), es uno de los medicamentos sin receta más utilizados. La aspirina inhibe la inflamación. La proinflamación (un ejemplo de hiperfunción) es un sello distintivo del envejecimiento [178, 179]. La aspirina también inhibe las plaquetas hiperfuncionales, previniendo la trombosis y la aterosclerosis. La inhibición de las plaquetas hiperactivas previene las enfermedades cardiovasculares y el cáncer [180].

La aspirina prolonga la vida útil de Drosophila [181], C elegans [182, [183] ](From rapalogs to anti-aging formula | Oncotarget)y ratones [184]. La aspirina revierte la intolerancia a la glucosa en ratas [185]. Se han discutido las actividades antienvejecimiento de la aspirina [105, 186.187].

La aspirina se utiliza para prevenir enfermedades relacionadas con la edad, incluidas las enfermedades cardiovasculares y el cáncer en humanos. Numerosos estudios han demostrado beneficios, aunque las dosis y la duración del tratamiento siguen siendo inciertas. Por ejemplo, 600 mg de aspirina al día durante 25 meses disminuyó la incidencia de cáncer en portadores de cáncer colorrectal hereditario [188]. En otro estudio, 300 mg al día durante 5 años previnieron el cáncer colorrectal [189]. El uso diario a largo plazo de la aspirina disminuye la incidencia de cáncer colorrectal, de próstata y de mama [190]. En algunos estudios, el uso regular y a largo plazo de aspirina redujo el riesgo de cáncer colorrectal [191], mientras que, en otros estudios, el uso ocasional de aspirina previno enfermedades vasculares y cáncer [192]. En uno de los estudios más completos, la aspirina en dosis de entre 75 y 325 mg/día durante 5 años disminuyó significativamente la incidencia de cáncer [192]. Aumentó ligeramente las posibilidades de sangrado gástrico [192, 193]. Se estimó que, al prevenir el cáncer, la aspirina puede salvar más vidas que vidas perdidas debido a posibles efectos secundarios [192. 193].

Estatinas

Las estatinas, como la atorvastatina (Lipitor), la simvastatina y la lovastatina, disminuyen los niveles de colesterol en sangre y, por lo tanto, desaceleran la aterosclerosis, previniendo enfermedades cardiovasculares [194]. Las estatinas son beneficiosas en la hipertensión [195-197]. Las estatinas pueden disminuir la incidencia de algunos cánceres [198]. La simvastatina aumenta la vida media y máxima de Drosophila [199]. Las estatinas aumentan la vida útil en ratones progeoides [200]. Sin embargo, en otro estudio, una estatina no prolongó la vida útil en ratones [36]. Las estatinas prolongan la vida útil en 2 años en humanos tratados a los 78 a 85 años [194]. Entre los muy mayores, la extensión de la vida era independiente de los niveles de colesterol [201].

Cabe destacar que las estatinas pueden prevenir la dislipidemia inducida por la rapamicina [202]. Esta dislipidemia benevolente es causada por la lipólisis y la inhibición de la absorción de lipoproteínas por los tejidos (ver Figura 2 en [94]). La dislipidemia es reversible por sí sola [64]. Sin embargo, es más fácil combinar rapamicina y estatinas que demostrar que la dislipidemia es totalmente inofensiva. Las estatinas pueden “mitigar el miedo” de este “efecto secundario” inducido por la rapamicina. Las estatinas tienen efectos secundarios, que son, en raras ocasiones, peligrosas. Las estatinas, que son medicamentos recetados, están disponibles en las tiendas de comestibles sin receta médica como productos naturales. La lovastatina es un compuesto natural que se encuentra en los hongos de ostras y el arroz de levadura roja, un suplemento alimenticio. El arroz con levadura roja a menudo se combina con berberina y policosanol, suplementos alimenticios naturales.

Bloqueadores beta

Los betabloqueantes se utilizan ampliamente para tratar la hipertensión y las enfermedades cardíacas. El propranolol, un bloqueador beta-adrenérgico no selectivo, previene el cáncer [203-206] y la esteatosis hepática [207]. El propranolol se usa fuera de la etiqueta para disminuir la ansiedad. El metoprolol y el nebivolol aumentan la vida media y media de los ratones machos, en un 10% y un 6,4 % y extienden la vida útil de Drosophila [208].

inhibidores de la PDE5

La fosfodiesterasa 5 (PDE5) degrada el cGMP. Los inhibidores de la PDE5, incluidos el sildenafilo (Viagra), el tadalafilo (Cialis), el vardenafilo (Levitra) y el avanafilo (Stendra), son ampliamente conocidos por el tratamiento de la disfunción eréctil (ED). Mientras que la estimulación sexual causa la síntesis de cGMP, los inhibidores de la PDE5 causan su acumulación, relajando el cuerpo cavernoso y las arterias del pene. Además, el cGMP relaja el tono de las células musculares de la próstata y disminuye la inflamación de la próstata. El tadalafilo es una terapia eficaz y bien tolerada para la hiperplasia prostática benigna (HPB) [209]. Los inhibidores de la PDE5, como el tadalafilo de acción prolongada, se pueden añadir a la mezcla de medicamentos antienvejecimiento porque la disfunción eréctil y la BPH son las condiciones más frecuentes relacionadas con la edad en los hombres envejez. Además, hay una razón fundamental para considerar los inhibidores de la PDE5 como medicamentos antienvejecimiento (tanto en hombres como en mujeres). La palabra clave es “relajarse”. Las células senescentes están tensas y estresadas. La senescencia celular se manifiesta por hiperfunción. En los niveles del organismo, la hiperfunción se traduce en hipertensión, hiperplasia, hiperlipidemia, etc. Al “relajar la tensión”, los inhibidores de la PDE5 pueden ralentizar la patología asociada al senescente. Los inhibidores de la PFE5 causan efectos antivasoconstricción, antiproliferativos y antiinflamatorios. No por incidente, los inhibidores de la PDE5 ya están aprobados o investigados para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones relacionadas con la edad. El sildenafilo y el tadalafilo están aprobados para la hipertensión arterial pulmonar [210]. Los inhibidores de la PDE5 están bajo investigación para la hipertrofia cardíaca, el infarto de miocardio, el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, la fibrosis quística, la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico [210-213]. La inhibición de la PDE5 aumenta los niveles de cGMP y sulfato de hidrógeno. Estas moléculas de señalización aumentan la vida útil en C elegans [214, 215].

Los inhibidores de la PDE5 son notablemente seguros para el uso diario a largo plazo. En la mayoría de los estudios, 5 mg de tadalafilo una vez al día tuvieron un efecto secundario mínimo y mejoraron la HPB y la disfunción eréctil [216]. Además, incluso 40 mg de tadalafilo se utilizan en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar sin efectos secundarios graves [217]. La inhibición de la PDE5 mejora la función de las células beta en el síndrome metabólico [218, 219]. Esto puede mitigar el posible efecto secundario de la rapamicina en las células beta.

Doxociclina

La doxociclina, antibióticos de amplio espectro de la clase de tetraciclina, prolonga la vida útil de C elegans [220] y Drosophila [221, 222]. La doxiciclina suprime el crecimiento tumoral y la metástasis en ratones [223, 224]. Es importante destacar que la doxiciclina es un componente de una combinación antimetastática, que incluye doxiciclina, aspirina, lisina y mifepristona [225].

Melatonina

La melatonina, una hormona, que se vende como una pastilla para dormir sin receta, aumenta la vida útil y disminuye la incidencia del cáncer en los animales en algunos estudios [226]-229]. Sin embargo, otros estudios no fueron concluyentes.

Gerosuppresores experimentales

Al igual que los rapalogs, los inhibidores del pan-mTOR suprimen la geroconversión [107-109, 110, 230]. Suprimen la geroconversión a concentraciones inferiores a las dosis de anticáncer [230]. Todavía no se han probado dosis bajas de inhibidores pan-mTOR en ratones para determinar el efecto de la vida útil. Dado que estos medicamentos aún no están aprobados para uso humano, no los discutiremos aquí. Los inhibidores de MDM-2 [96, [231] ](From rapalogs to anti-aging formula | Oncotarget)los inhibidores de MEK [232] y los inhibidores de S6K [233] también suprimen la geroconversión de manera específica del tipo de célula. La gerosupresión y la supresión tumoral son dos caras de una moneda, por lo que no es sorprendente que estuvieran pensadas como medicamentos contra el cáncer [234-236]. En dosis anticancerígenas, los gerosuppresores inhiben la proliferación celular. Por lo tanto, las dosis antienvejecimiento deben ser más bajas que las dosis estándar contra el cáncer. Alternativamente, los gerosupresores deben usarse de forma intermitente: altas dosis terapéuticas seguidas de períodos sin tratamiento.

Polypill

Polypill es una combinación de dosis fija de antiplaquetarios (aspirina), medicamentos antihipertensivos (lisinopril y betabloqueante) y una estatina [237-239]. La polipíldora también puede incluir medicamentos antihipertensivos adicionales [240], así como ácido fólico [237]. La polipíldora mostró una actividad que prolonga la vida en personas mayores de alto riesgo [241, 242]. Se calculó que la polipíldora puede reducir los accidentes cerebrovasculares y las enfermedades cardíacas isquémicas en más del 80 % en individuos con riesgo de enfermedades cardiovasculares [242]. La polipíldora puede prevenir enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares [243, [244]](From rapalogs to anti-aging formula | Oncotarget). Polypill incluye 4 medicamentos “antienvejecimiento” (estina, aspirina, betabloqueante, inhibidor de la angiotensina II como lisinopril). Sin embargo, esta combinación se creó para prevenir enfermedades cardiovasculares, no para frenar el envejecimiento. Por lo tanto, Polypill no incluye dos componentes principales antienvejecimiento: un rapalog y metformina. Sin embargo, Polypill se utiliza en humanos envejecimientos “saludables” para prolongar la vida útil mediante la prevención de enfermedades. Es necesario combinarlo con rapamicina y metformina para maximizar la extensión de la vida útil.

Combinaciones antienvejecimiento

La rapamicina (u otro rapalog) debería ser una piedra angular de las combinaciones antienvejecimiento (Figura 1), dado su efecto antienvejecimiento universal y la capacidad de retrasar casi todas las enfermedades del envejecimiento.

Rapamicina y metformina: ambos medicamentos prolongan la vida útil de los animales y tienen efectos no superpuestos. Además, pueden, en teoría, cancelar posibles efectos secundarios metabólicos entre sí. Como discutimos aquí (ver sección de rapamicina), así como en [31, 130], la rapamicina en diferentes entornos puede aumentar o disminuir la sensibilidad a la insulina. Del mismo modo, la restricción calórica aumenta la sensibilidad a la insulina, mientras que la restricción calórica severa (horación) la disminuye [129, 245]. En cualquier caso, la rapamicina prolonga la vida útil, lo que indica que la resistencia a la insulina es benevolente [130]. Desafortunadamente, el miedo a este “efecto secundario” benevolente está retrasando las aplicaciones de rapamicina para la prevención de enfermedades relacionadas con la edad. El enfoque más simple es controlar los niveles de glucosa en individuos que toman rapamicina. Además, la metformina, un medicamento antidiabético que revierte la resistencia a la insulina, podría combinarse con rapamicina.

Y en la viceverso, la metformina puede aumentar potencialmente los niveles de lactato en sangre. La rapamicina disminuye la producción de lactato [164]. Cada medicamento prolonga la vida útil en ratones, previene el cáncer, la aterosclerosis y otras enfermedades del envejecimiento.

Rapamicina y estatinas: La rapamicina promueve la lipólisis aumentando los niveles sanguíneos de ácidos grasos. Esto, a su vez, aumenta los niveles de lipoproteínas producidas por el hígado. La hiperlipidemia inducida por la rapamicina es benévola y reversible. Aún así, las estatinas ya se utilizan para prevenir la hiperlipidemia inducida por la rapamicina [202, 246, [247]](From rapalogs to anti-aging formula | Oncotarget)

Rapamicina y ejercicio físico: Del mismo modo, el ejercicio físico puede ser útil para prevenir la hiperlipidemia inducida por la rapamicina porque el músculo utiliza ácidos grasos durante el ejercicio físico.

Rapamicina y dieta baja en calorías o ayuno intermitente:

a. Durante el ayuno, el organismo depende de la lipólisis y la cetogénesis. La rapamicina estimula estos procesos. Los ácidos grasos y los cuerpos cetogénicos serán utilizados por el músculo y el cerebro, respectivamente.

b. El ayuno disminuye la glucosa, mitigando potencialmente la posible hiperglucemia inducida por la rapamicina

Los efectos de la rapamicina y la restricción calórica no son idénticos y pueden ser aditivos [248, 249]. La restricción de calorías y el ayuno intermitente prolongan la vida útil. Una dieta baja en calorías se puede complementar con vitaminas (polivitaminas plus, B3, B12 y D3), minerales e incluso aminoácidos y grasos esenciales, si es necesario, para evitar la desnutrición.

Comúnmente se sugiere que ciertos alimentos son beneficiosos porque son ricos en algunos ingredientes “utiles”: antioxidantes, vitaminas, minerales, ácidos grasos esenciales. Sin embargo, la comida también es rica en calorías. Usando suplementos, no hay necesidad de comer alimentos porque son “ricos en algo” (vitamina C, D o promega-3). Comer alimentos para cualquier componente esencial traerá calorías junto con el componente esencial. Los alimentos ricos en vitaminas podrían sustituirse solo por vitaminas.

Inhibidores de la rapamicina y la PDE5

Cialis está aprobado para el tratamiento de la HPB y la rapamicina trata la HPB en estudios preclínicos. La rapamicina puede disminuir la función de las células beta, mientras que los inhibidores de la PDE5 pueden aumentarla.

Mezclas a base de Rapamicina:

A. Rapamicina más metformina (especialmente en personas resistentes a la insulina y obesas, la metformina está indicada).

B. Rapamicina más lisinopril (u otro inhibidor de la angiotensina II) más propranolol. Al igual que en Polypill, estos medicamentos recetados se pueden usar a 1⁄2 dosis en individuos normotensivos. Los pacientes hipertensivos pueden necesitar dosis completas.

C. Rapamicina más estatina (como lovastatina, simvastatina y atorvastatina)

D. Rapamicina más estatina más metformina. Esta combinación con rapamicina puede ser la más atractiva para las personas con alteraciones metabólicas: hiperlipidemia, obesidad, resistencia a la insulina.

E. Rapamicina más combinación similar a la polipíldora (Lisinopril, propranolol, aspirina, estatina). Esto es especialmente atractivo en personas con aterosclerosis, dado que la rapamicina también previene la aterosclerosis.

F. Rapamicina más Lisinopril (u otro inhibidor de la angiotensina II) + propranolol + aspirina + estatina + metformina + inhibidor de la PDE5. Esta es una combinación completa de 7 medicamentos.

Dosis y horarios

En la combinación antienvejecimiento de 7 medicamentos, la rapamicina, la metformina, el lisinopril (o su equivalente), una estatina, un inhibidor de la PDE5 y el propranolol son medicamentos recetados (en los EE. UU.). Así que no hablaré de las dosis y los horarios aquí. Deben determinarse para cada individuo individualmente. La composición de la polipíldora proporciona la pista sobre las dosis de 4 medicamentos en individuos sanos. Las dosis de rapamicina están más allá del alcance de este artículo. Las mezclas de medicamentos antienvejecimiento deben complementarse aún más con ejercicio físico y dieta baja en calorías o dieta intermitente. Se pueden considerar medicamentos adicionales como la melatonina. La combinación de 7 medicamentos se puede probar en ratones, especialmente en ratones con dieta alta en grasas y en ratones propensos al cáncer. Si se inicia tarde en la vida, los experimentos tardarán solo varios meses en evaluar el efecto sobre la vida útil y la incidencia del cáncer, así como el peso, la presión arterial, la glucosa, la insulina, los triglicéridos y la leptina. En los seres humanos, el programa de tratamiento se puede iniciar independientemente de cualquier estudio preclínico, porque los 7 medicamentos están aprobados para uso humano y algunos de ellos, como la aspirina y la estatina, se utilizan ampliamente para la prevención de enfermedades de todos modos. Lo único que se necesita es estar atento a los efectos secundarios. Especialmente, se deben controlar los niveles de frecuencia cardíaca, presión arterial y glucosa.

Del pasado al futuro

Como se indicó en 2006, “… la rapamicina, ya está aprobada para uso clínico, está disponible y se puede utilizar inmediatamente… para ralentizar la senescencia y prevenir enfermedades”.[ 1]. Se sugirió que en los horarios intermitentes, la rapamicina será efectiva, pero carece de efectos secundarios. Se sugirió el tratamiento de pulso para mejorar la cicatrización de heridas y rejuvenecer las células madre y la inmunidad [1, 27]. Después de 10 años, esta sugerencia permanece sin cambios. Se discutió en detalle la implementación de medicamentos contra el envejecimiento para vivir más tiempo y retrasar las enfermedades relacionadas con la edad [94, 250, 251].

Ahora, es el momento de la fórmula antienvejecimiento, que combina alrededor de 7 medicamentos con dieta y ejercicio físico. La fórmula antienvejecimiento está lista para uso humano. Si uno espera hasta que el efecto de prolongación de la vida se muestre en otros, este individuo no estará vivo en el momento del resultado. Se necesitan ensayos clínicos en humanos para optimizar las dosis y los horarios. Sin embargo, a menos que participemos en ensayos clínicos nosotros mismos, no sabremos cuánto tiempo vivirán los participantes porque se espera que sobrevivan a los no participantes. Si queremos vivir más tiempo, deberíamos participar en ensayos clínicos. En el mejor de los casos, esto podría permitirnos vivir lo suficiente como para beneficiarnos de futuros descubrimientos de remedios antienvejecimiento. Los medicamentos antienvejecimiento experimentales, como los inhibidores del pan-mTOR, podrían ser aprobados para futuras fórmulas antienvejecimiento. Finalmente, si se abolie el envejecimiento impulsado por mTOR, los antioxidantes pueden ser útiles para tratar el síndrome post-envejecimiento [245]. Y paso a paso, la humanidad extenderá la vida útil.